Uma divisão especial do FBI é criada para investigar casos estranhos e sem solução, conhecidos como "Arquivo X". O agente Fox Mulder e a agente Dana Scully são encarregados desta divisão, mesmo que o próprio FBI acredite que este casos não possuam nenhuma veracidade.
Ao contrário de Mulder que acredita fielmente em fenômenos paranormais, Scully é mais cética e na verdade foi escolhida para provar que uma divisão de casos inexplicáveis seria uma perda de tempo e recursos federais.
Mas no decorrer da trama, ambos vivenciam experiências que os fazem ficar cara a cara com o desconhecido e o bizarro, e descobrem que pessoas do alto escalão, tentam a todo custo esconder a verdade.
A série foi um enorme sucesso e mudou a forma como as séries de TV eram vistas, pois trazia histórias um tanto quanto cômicas, até psicologicamente assustadoras, além de personagens que marcaram época.